La deficiencia de enzimas de la beta
oxidación ha sido reconocida como una importante causa de esteatosis
microvesicular y esteatohepatitis. La pérdida de estas enzimas también
provoca una hiperactividad de los PPAR-alfa (receptor alfa de la
activación de la proliferación de peroxisomas) produciendo un
incremento de los mismos. Estos están implicados en la síntesis de la
proteína 2 hepática, la cual se encuentra sobreexpresada en el hígado
de los pacientes con NAFLD (2, 14).
En un hepatocito con los procesos de oxidación activados, la b-oxidación mitocondrial es la principal ruta de oxidación de ácidos grasos (3). Los coenzimas reducidos FADH2
y NADH, generados en el propio proceso y en la oxidación del acetil-CoA
mediante el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TAC), donan sus
electrones a la cadena respiratoria, produciéndose ATP por la
fosforilación del ADP mediada por la ATP sintasa (Fo y F1) propulsada
por el retorno a la matriz de los protones que los complejos
respiratorios habían bombeado al espacio intermembranal .
Sin embargo, las mitocondrias son también la principal fuente de
especies reactivas del oxígeno (ROS) (32). Es inevitable que un pequeño
porcentaje de electrones reaccione directamente con el oxígeno molecular
para dar aniones superóxido (O2-), H2O2 y otros productos de ellos derivados, que se incluyen bajo el término ROS .
Los ROS producidos en este y otros procesos son neutralizados por
sistemas enzimáticos, sobresaliendo la superóxido dismutasa, la catalasa
y la glutatión peroxidasa, y por defensas celulares vitamínicas,
principalmente, la vitamina E y la C. En pacientes con EHNA se ha
encontrado disfunción mitocondrial, anomalías ultraestructurales
(11,64), actividad reducida de los complejos de la cadena respiratoria
(5,32), fosforilación oxidativa deficiente, una menor capacidad para
sintetizar ATP, un descenso en la concentración de ATP intracelular
(124) -lo que compromete la respuesta de la célula ante cualquier tipo
de daño celular (34)- y daño en el DNA mitocondrial
Un efecto de ROS importante es la
peroxidación de lípidos (124), que se evidencia sobre todo en PUFA. La
peroxidación lipídica genera como productos finales aldehídos reactivos
(12), compuestos de vida media superior a la de ROS que tienen facilidad
para difundir a través de las membranas celulares, pudiendo alcanzar
dianas extracelulares y extender al tejido los efectos del daño
oxidativo. La peroxidación lipídica parece desempeñar un papel crucial
en el daño hepatocelular que ocurre en la EHNA (11). Existe una fuerte
asociación entre la severidad de la esteatosis y el riesgo de desarrollo
de EHNA (60) correlacionada con el grado de peroxidación lipídica. El
hecho no es sorprendente, la gran cantidad de lípidos almacenados en un
hepatocito esteatótico, además de ser una fuente de ROS a través de los
sistemas oxidativos, son un sustrato idóneo para la generación de
aldehídos reactivos (12). Estos productos tienen capacidad para bloquear
la síntesis de nucleótidos y proteínas y aumentar el factor de
crecimieno tumoral b1,
que promueve la formación de cuerpos de Mallory (124). Además, resultan
ser potentes quimioatrayentes de células inflamatorias y activadores de
células estrelladas (2), pudiendo perpetuar la respuesta inflamatoria
al activar la secreción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas (12)
y de moléculas de adhesión como ICAM-I, E-selectina y P-selectina (2).
Todos estos fenómenos pueden producir muerte celular por apoptosis y
necrosis, inflamación y fibrosis, todas ellas huellas histológicas de
EHNA. El conjunto de evidencias es tal que se percibe indiscutible la
afirmación que el daño oxidativo masivo causado por aldehídos reactivos
está en la base del tránsito a esteatohepatitis. El mecanismo por el
cual el estrés oxidativo genera daño celular parece ser la activación
crónica de NF-kB, que también es activado por factores de crecimiento, óxido nítrico y ciertas citocina.
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