Entre las causas que pueden provocar la cirrosis no alcoholica estan los efectos de los ácidos grasos libres
también involucran cambios en la producción de factores transportadores
de proteínas y factores de transcripción determinantes del
funcionamiento, en especial se ha observado una regulación a la baja en
el casete transportador A1 unido a ATP (ABCA1 por sus siglas en inglés)
debido a la supresión o inhibición del factor de transcripción nuclear
del receptor X alfa del hígado (LXRα por sus siglas en inglés), esta
inhibición se da tanto a nivel transcripcional y postranscripcional. Además
de los efectos adversos de las altas concentraciones de ácidos grasos
libres, otros de los mecanismos involucrados en el síndrome de
resistencia a la insulina incluyen aquellos relacionados con el gen Rad
(ras asociado con diabetes, por sus siglas en inglés), el cual
interfiere con funciones celulares esenciales (crecimiento,
diferenciación, transporte vesicular y transducción de señales); PC-1
(una glucoproteína de membrana que participa en la resistencia a la
insulina) la cual reduce la actividad de la tirosina cinasa inducida por
insulina; leptina, que induce la desfosforilación del sustrato 1 del
receptor de insulina, este sustrato promueve la translocación de la proteína transportadora de glucosa GLUT4, factor de crecimiento del hepatocito, incrementándose hasta 300% de los valores habituales.
El factor de crecimiento de los hepatocitos juega un papel importante
en la actividad regenerativa del hígado, pero sus efectos metabólicos
son interesantes en especial en el metabolismo de los carbohidratos. En
estudios realizados con hepatocitos de rata cultivados, el factor de
crecimiento del hepatocito inhibe la utilización de glucógeno estimulada
por la insulina, además de favorecer inhibición en la síntesis de
glucógeno debido a disminución en la actividad de glucógeno-sintetasa e
incremento de la actividad de la glucógeno-fosforilasa. La
sensibilidad a la insulina también es regulada por otros mediadores
peptídicos. El tejido adiposo, especialmente la grasa mesentérica en la
cual su flujo de sangre venoso se dirige directamente al hígado, es una
fuente importante de citocinas y hormonas peptídicas que regulan a la
baja la actividad metabólica. Uno de los ejemplos más importantes es el
TNFα, el cual se deriva principalmente del tejido adiposo en ausencia de
infecciones activas o alteraciones inflamatorias, bajo condiciones
normales los niveles de TNFα se correlacionan con la grasa corporal.
En modelos experimentales de ratones con resistencia a la insulina y
NAFLD se observa un estado de inflamación crónica caracterizado por
niveles elevados de TNFα. Sin embargo, los pacientes con
NAFLD tienen resistencia a la insulina incluso de forma independiente a
la presencia de diabetes, obesidad o dislipidemia, lo
cual indica que si bien es cierto comparten características y mecanismos
fisiopatológicos similares, existen diferencias intrínsecas
importantes. Todo parece indicar que la inflamación regula
de forma importante la resistencia a la insulina, en especial por la
activación del factor de transcripción nuclear κB, que regula la
expresión de citocinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-8. Otro dato
que apoya la importancia de las citocinas proinflamatorias en la NAFLD
es el hecho de que el metronidazol y la polimixina pueden prevenir el
desarrollo de NAFLD en pacientes obesos con cirugía intestinal de
derivación, y que reciben nutrición parenteral,
evidenciando el papel de las endotoxinas/citocinas como factor
desencadenante de NAFLD. Este dato sugiere que el stress oxidativo y la
peroxidación de lípidos pueden ser unos de los factores involucrados en
la génesis y progresión de la NAFLD. Existen diversos
modelos animales para el estudio de la NAFLD, éstos desarrollan
resistencia a la insulina por diversas causas, teniendo esto en
consideración los distintos modelos animales pueden ser modificados (o
no) genéticamente, para desarrollar esteatosis, aunque el desenlace
final de todos estos modelos es el desarrollo de esteatosis y en mayor o
menor magnitud el desarrollo de fibrosis, los mecanismos por los que
ocurren no parecen ser iguales en todos los casos, lo cual debe tenerse
presente al considerar datos fisiopatológicos o terapéuticos derivados
de éstos
Fuente:
No hay comentarios:
Publicar un comentario